Орск был основан в ходе освоения Южного Урала. Он заложен в 1735 году Оренбургской экспедицией под руководством известного учёного-географа XVIII века Ивана Кирилловича Кирилова как крепость у горы Преображенской на левом берегу реки Яик (Урал) при впадении в неё речки Орь. Гидроним Орь из тюркского ор «ров, канава», а также «долина, лог, русло, овраг».
Первоначальное название населённого пункта — Оренбург; он предназначался для защиты от кочевников и был укреплен. Его строительство положило начало возникновению пограничной военной линии по Яику (от казахского Жаик). В 1739 году крепость переименовали в Орскую; при этом сам Оренбург был перенесён ниже по течению Урала. В полуверсте (около 500 м) от Орской крепости был расположен меновой двор; таможенные сборы от торговли с Казахстаном и Азией в 1745 году составили 6 893 рубля.
Немало знаменитых людей побывало в Орской крепости и позднее в Орске: немецкий путешественник и российский академик П. С. Паллас; астроном Христоф Эйлер, сын известного математика Леонарда Эйлера, который по заданию Петербургской Академии наук с 23 мая по 3 июня 1769 года с горы Преображенской, из временной обсерватории, наблюдал прохождение Венеры перед диском Солнца; немецкий учёный Александр Гумбольдт. С 22 июня 1847 года по 11 мая 1848 года в Орской крепости находился в ссылке украинский поэт и художник Тарас Шевченко. В 1891 году город посетил его Императорское Высочество цесаревич Николай Александрович Романов (будущий царь Николай II).
В 1861 году крепость была упразднена и преобразована в станицу Оренбургского казачьего войска. В 1865 году Орск обрёл статус города и уездного центра Оренбургской губернии. Интенсивная застройка города началась с 1870-х годов. Население занималось торговлей скотом и зерном, переработкой продукции сельского хозяйства, ремёслами. Многие женщины занималиь вязанием знаменитых оренбургских пуховых платков и ажурных паутинок. Активному развитию экономики города способствовало открытие грузового тракта Тургай — Орск в 1881 году. Через четыре года в Орске имелось уже около 20 небольших фабрик, заводов и мануфактур. В 1888 году была учреждена Орская женская община с училищем для девочек.
К 1 января 1896 года в Орске насчитывалось 897 дворов и 12 880 жителей (из них — 6 083 женщин), в том числе 8 910 православных, 122 раскольника, 13 католиков, 10 протестантов, 24 иудея, 3 767 магометан и 34 представителя прочих вероисповеданий. Дворян было 116, лиц духовного звания — 25, почетных граждан и купцов — 102, мещан — 7 965, лиц военного сословия — 2 110, крестьян — 2 474, граждан прочих сословий — 88. В городе имелись: два православных храма, церковно-приходская школа, уездное училище, мечеть, меновой двор; 26 мелких заводов, вырабатывавших всего на 226 тыс. рублей, при 190 рабочих; главные производства — салотопенное и кожевенное (на 56 400 рублей); больница (на 24 кровати), врач и 5 фельдшеров. Городские доходы по состоянию на 1895 год составляли 29 250 рублей, расходы — 29 146 рублей, в том числе на общественное управление — 4 612 рублей, на народное образование — 3 875 рублей, на врачебную часть — 1 563 рубля. Орский уезд принадлежал к числу плодородных и весьма пригодных для скотоводства, но был по преимуществу скотоводческий и лесопромышленный, в то время как хлебопашество занимало лишь третье место в ряду сельскохозяйственных занятий. Преобладающим землевладельческим элементом в уезде являлись крестьяне, казаки и башкиры; из общей площади земель (3 755 086 десятин, или более 4,1 млн га) им принадлежало 72 %. Затем следовали войсковые земли — 20 %, частновладельческие — 4 %, казенноудельные — 1 %, остальных учреждений (духовных, благотворительных и др.) — 3 %. К 1 января 1896 года в уезде проживало 207 436 человек (103 021 мужчина и 104 415 женщин), в том числе православных — 78 997, раскольников — 1 120, магометан — 127 173, лиц прочих исповеданий — 146. Кустарными промыслами и ремеслами занимались 16 613 человек; преобладающим кустарным промыслом являлось вязание пуховых изделий, занимавшее 6 246 человек. Огородничеством занималось 3 200 человек, рубкой, гонкой и выделкой леса — 3 413 человек. В уезде насчитывалось 118 салотопень и маслобоен, при 163 рабочих и с общим производством на 1 млн рублей; в сфере здравоохранения работали 1 врач, 9 фельдшеров и 2 акушерки.