Колумб родился в итальянской республике Генуя, в самом портовом городе или в его окрестностях.
Дед мореплавателя, Джованни Коломбо, переехал в Геную из горной деревни, расположенной к востоку от этого города.
Пастбища и виноградники были основной деятельностью отца великого мореплавателя – Доменико Коломбо, ткача шерстянщика, который одновременно торговал сыром и вином. Доминико Колумбо жил с женой, Сусанной Фонтанаросса, дочерью ткача из Бизанго. Дом Колумба назывался Каса-ди-Оливелла и находился у ворот Сан-Андреа. Здесь располагались мастерская, где пряли купленную у крестьян шерсть, а в соседнем помещении тем же Лигурийским крестьянам продавали терпкое искристое вино. В этом доме между 25 августа и 31 октября 1451 года родился первый сын Доменико Коломбо-Христофоро. Точная дата рождения мальчика, как и многое другое о его детстве и юношестве, остается до сих пор предметом изучения. Сам Колумб не придавал дате своего рождения никакого значения, так как в те времена праздновали только именины святого, имя которого давалось при крещении.
Такая же ситуация была и с братьями Христофоро-Бартоломе (родился приблизительно в 1460 году) и Джакомо, более известного под испанским именем Диего (родился около 1468 года). Эти даты неточны, а спор о датах рождения сестры Бьянкинетты и рано умершего Джованни Пеллегрино затрагивает больше, в несколько лет, промежутки времени.
О материальном положении семьи Доменико Коломбо и его не совсем честном характере говорит случившийся на свадьбе Бъянкинетты неприятный эпизод. Зять торговец сыром, обвинил Доминико в том, что он не отдает приданное, обещанное за дочерью. Нотариальные акты того времени подтверждают, что финансовое положение Доминико было удручающим. Особенно крупные разногласия с кредиторами возникли из-за дома, в который семья переехала через 4 года после рождения Христофоро. На фундаменте этого дома позже было построено здание, названное Каса-ди- Коломбо, а на фасаде в 1887 году вывели надпись: Ни один родительский дом не может быть так почитаем, как этот. Здесь провел Христофор Колумб детство и раннюю юность. И все-таки Доминико Коломбо был уважаемым членом цеха ремесленников. В 1470 году ему доверяют важную миссию в Савону, где он должен обсудить с ткачами возможность введения единых цен на их продукцию. Наверное, поэтому в 70-е годы Доминико Колумбо переселяется в Савону. Там он получает грамоту, в которой значится как Ткач и торговец (textor pannorumet taber narius). Он по-прежнему торгует вином. Похоже, что после смерти жены и сына, после замужества дочери и ухода из дома старших сыновей Доменико Колумбо стал все чаще и чаще находить утешение в вине.
О детстве великого мореплавателя практически ничего не известно. Ученые не могут прийти к единому мнению и относительно образования Колумба. Известно лишь, что довольно рано Колумб начал ходить на торговых судах по Средиземному морю.
У Христофора были три младших брата (Бартоломео, Джованни-Пеллегрино и Джакомо) и младшая сестра (Бьянчинетта). Бартоломео и Джакомо участвовали в экспедициях Колумба после 1492 в Новый Свет и именовались на испанский манер – Бартоломе и Диего.
Судя по письмам, Колумб стал моряком в необычно раннем возрасте и плавал по Средиземному морю на торговых судах на восток вплоть до о.Хиос, принадлежавшего тогда Генуе. Возможно, он был купцом и по крайней мере один раз командовал судном. В середине 1470-х годов Колумб осел в Португалии и присоединился к небольшой колонии итальянских купцов в Лиссабоне. Под португальским флагом, торговым или военно-морским, он плавал на север в Англию и Ирландию, а возможно и в Исландию. Он посетил также Мадейру и Канарские о-ва и ходил вдоль западного побережья Африки до португальского торгового пункта Сан-Хорхе-да-Мина (совр. Гана).
В Португалии Колумб женился, став членом смешанной итало-португальской семьи, итальянские предки которой поселились в этой стране в конце 14 в. и достигли там высокого положения. Младший из членов этой семьи, Бартоломеу Перештрелу, был взят в королевский дворец как товарищ принцев Жуана и Генриха (Генриха Мореплавателя). Бартоломеу рано овдовел и получил в наследство чин капитана на о.Порту-Санту близ Мадейры. Это давало ему неплохой доход, но особого богатства он так и не нажил. Вторая жена Бартоломеу, Изабел Мониш, принадлежала к семье знатных землевладельцев, их поместья находились на юге Португалии и о.Мадейра. У них была дочь Фелипа Мониш (полное имя Фелипа Перештрелу э Мониш), на которой и женился Колумб в 1478 или 1479. Изабел Мониш отдала зятю карты и документы, хранившиеся у ее мужа, скончавшегося в 1457. Возможно, из них Колумб и почерпнул обширные сведения по географии.